生长激素治疗小于胎龄儿
来源：无
作者：无
Small for Gestational Age (SGA): Endocrine and Metabolic Consequences and Effects of Growth Hormone Treatment
A.C.S. Hokken-Koelega, W.J. De Waal, T.C.J. Sas, Y. Van Pareren and N.J.T. Arends
Department of Pediatrics, Subdivision of Endocrinology, Sophia Children’s Hospital,
Erasmus University Medical Center Rotterdam, The Netherlands
摘 要
研究证实低出生体重与成年后胰岛素敏感性降低，甚至2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，DM2）的发生有关。生长激素（growth hormone，GH）可增加空腹和餐后胰岛素水平，因此GH用于小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）的治疗可能对患儿有不利影响。在荷兰进行的一项临床试验中，研究人员对SGA矮小儿童应用GH治疗6年及停药6个月后可能发生的碳水化合物代谢异常进行了评估。本研究是一项多中心、双盲、随机和GH剂量反应性临床试验，参研对象为79例青春期前SGA矮小儿童。试验入组标准为：1）出生身长SDS<-1.88；2）年龄：男孩3~11岁，女孩3~9岁；3）身高SDS<-1.88；4）无自发性追赶生长；5）新生儿期无其它并发症出现。患儿平均年龄（SD）是7.3（2.1）岁，出生身长SDS为 -3.6，身高SDS为 -3.0（0.7），体重指数（body mass index，BMI）SDS为 -1.2（1.3）。患儿随机分成两组：A组（41例），GH用量1 mg/m2/d （约0.1 IU/kg/d）；B组（38例），GH用量2 mg/m2/d （约0.2 IU/kg/d）。在用药前、用药6年及停药6个月后分别进行标准的口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。依据WHO诊断标准，GH治疗前有8%的患儿出现糖耐量低减（impaired glucose tolerance，IGT），用药6年后有4%患儿确诊IGT，停药6个月后为10%。GH治疗1年，患儿空腹血糖平均值增加约0.5 mMol/L，其后无进一步升高。同时，GH使空腹和葡萄糖刺激后胰岛素水平显著增加，不同剂量组间无差异。治疗期间，青春期前儿童的血糖和胰岛素水平与进入青春期者相似，血糖化血红蛋白含量正常，无一例患儿发生糖尿病。停用GH后，患儿血糖平均值维持正常，血胰岛素平均值显著减低，至同龄儿童的正常范围。此外，治疗前患儿收缩压平均值显著高于同龄儿，用药期间和停药后明显下降。总之，长期持续使用GH，即使剂量达到2 mg/m2/d（约0.2 IU/kg/d），也不会影响SGA矮小儿童的血糖水平。然而，对其他类似患儿的研究发现，GH引起空腹和葡萄糖刺激后血胰岛素水平升高，提示胰岛素抵抗。停药后，血清胰岛素降至同龄儿正常范围。在年龄较小的SGA儿童中有胰岛素敏感性降低和2型糖尿病发生，所以建议对这类儿童进行长期随访，停用GH后也应继续观察。
关键词：小于胎龄儿，生长激素，糖耐量，胰岛素敏感性，2型糖尿病，血压
前 言
宫内发育迟缓（intra-uterine growth retardation，IUGR）的胎儿出生时可为足月产儿也可能早产儿。胎儿、胎盘、母亲和环境因素等都可影响胎儿生长[1]，但多数情况下IUGR的病因不明。
IUGR主要指胎儿的生长方式，如果两项宫内生长指标低于正常，则提示胎儿宫内生长速率减慢。但小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）的诊断主要依据婴儿出生时的体重，而不是胎儿的生长情况。SGA婴儿出生时表现为与胎龄不符的低体重和/或短身长，即低于正常参考值的第3百分位或-2标准差积分（standard deviation scores，SDS）。SGA并不一定都由IUGR造成，反之，如果IUGR时间较短也不一定引起SGA。
出生后追赶生长
大多数SGA婴儿（85%）无论是早产儿还是足月产儿，在出生后2年中有明显的追赶生长，身高可以达到或超过正常值的第3百分位数[2]。在瑞典人中进行的一项研究发现，有8~10%的SGA儿童在18岁时其身高仍低于正常人群的-2 SDS[3,4]。
目前还不清楚在出生时或生后第一年中用什么指标来推测SGA婴儿出现追赶生长，如生长发育学、生物化学或内分泌学等。现已证实，SGA儿童生后3~6个月的体重增加量与2岁时身高超过第3百分位之间呈正相关[2]。许多SGA矮小儿童食欲极差，存在严重的喂养困难，这一问题在出生后头3年中特别突出。最近的研究数据显示，根据摄食年龄安全水平，这些儿童日进食量在正常低限[5]。他们身材矮小，摄食量、肌肉和脂肪含量均显著低于同龄儿童[6]。因此改善胃口可能有助于SGA儿童的追赶生长。
SGA矮小儿童的内源性GH分泌
用两种GH激发试验进行检测发现约25%的青春期前SGA矮小儿童有GH峰值降低[7-9]。其中60%为生理性GH分泌减低，伴血清胰岛素样生长因子-I （insulin-like growth factor-I，IGF-I）和IGF结合蛋白-3（IGF binding protein-3，IGFBP-3）水平下降[9-11]。许多SGA矮小儿童内源性GH降低的原因目前还不清楚。主要原因可能不是垂体分泌细胞对GH释放激素（GH releasing hormone，GHRH）反应不敏感[12]，仍需进一步研究GH促分泌物的水平，如GHRH和甘丙肽（galanin），以及GHRH/GH的日分泌节律等。经两种药物激发试验确诊的GH缺乏SGA矮小儿童体形较瘦，无GH缺乏症（growth hormone deficency，GHD）患儿的典型临床特征。
生长激素治疗
大多数临床试验是针对2~8岁的青春期前儿童，出生身长和/或体重低于同胎龄儿-2 SDS。这些患儿有持续性身材矮小，身高低于-2 SDS，无论是GH激发试验还是24小时GH分泌类型检测均提示GH峰值>20 mIU/L[12-21]。除Silver-Russell综合征（Silver-Russell syndrome，SRS）外，其他染色体异常或综合征的儿童均排除在外。过去10年中主要研究的是GH治疗剂量和给药方式的差异，如比较间断给药与持续给药等。
短期生长效果
通过随机对照临床试验，SGA矮小儿童应用GH 2~3年后显示出良好的治疗效果，与安慰剂或不用GH相比差异显著[13-20]。GH治疗2年可使SGA矮小儿童身高正常化。在观察研究的1~2年中，未治疗的SGA矮小儿童无追赶生长，表现为持续性矮小，至少在儿童期会如此。
对欧洲进行的4个临床试验进行荟萃分析显示，GH 1 mg/m2/d持续治疗4年与GH 2 mg/m2/d间断治疗2年后停药 2年相比，4年中患儿的生长效应相似。因此，疗效的决定因素是GH用药的累积量而不是给药方式。
骨成熟
患儿应用不同剂量GH 治疗1、2或3 mg/m2/d，骨龄每年平均增长分别为1.0、1.20和1.41岁，高于未治疗组0.85岁/每年[18]。但治疗组患儿身高增长速率明显加快，使相对于骨龄的身高SDS增长与未治疗组相比显著增加，呈非剂量依赖性。
SGA矮小儿童自然病史中有自发性骨龄加速现象，未治疗者从6~8岁起相对于骨龄的身高SDS降低[22，23]。这一现象提示，SGA在儿童期有骨成熟调节异常，所以未治疗的SGA矮小儿童预测成人身高是不准确的，大多数孩子预测成人身高偏高。
长期生长效果和成人身高
在荷兰进行的一项长期、随机、双盲和剂量反应性GH临床试验中，79例SGA矮小儿童随机分为两组，分别应用不同剂量GH 1或2 mg/m2/d治疗直至达到成人身高[21，24]。患儿开始用药的平均年龄为7.5岁。GH治疗5年后，两组患儿平均身高SDS（SD）显著增加，分别为2.12（0.52）和2.57（0.72）；相对于骨龄的平均身高SDS（SD）也显著增加，分别为1.06（0.78）和1.40（1.37）[21]。
大剂量治疗组患儿用药5年后，平均身高SDS增加达到统计学意义，但这种差异在临床上并不显著。两组患儿在GH治疗1.3年后，平均身高标准差积分均超过-2 SDS。
最近报道了55例SGA矮小儿童，GH平均治疗时间为9年。他们的成人身高数据显示85%的儿童达到正常，超过-2 SDS，98%在靶身高范围内（即用父母身高中值进行预测）[24]。两种GH剂量组患儿治疗后身高SDS增加和成人身高均无显著差异。
总之，对于大多数SGA矮小儿童来说，长期应用GH治疗可使患儿身高正常化，即儿童期身高增长在正常范围并最终达到正常成人身高，即使GH用量为1 mg/m2/d（~0.033 mg/kg/d）也可取得理想的治疗效果。因此，作者推荐SGA矮小儿童的GH治疗剂量为1 mg/m2/d。
生长反应的预测因素
SGA矮小儿童对GH治疗的反应差异较大。决定疗效的主要因素是：初始治疗年龄（越早用药，疗效越佳），父母身高中值（父母身高越高，生长反应越好）和初始治疗时患儿的身高SDS（初始治疗身高越高，成人身高越高）[13-24]。大多数SGA矮小儿童对GH治疗反应极佳，身高增长效果与严重的GHD患儿相似，但在某些患儿中疗效不甚理想。
SGA矮小儿童无论是否存在GH缺乏，他们对GH治疗的反应相似，提示生长效应并不受GH水平的影响[21，25]。而某些患儿对GH的反应性可能较低，因此疗效不佳，需要加大用药剂量[25]。值得注意的是，在典型的SRS和无SRS症状的患儿中生长反应无差异[21]。
长期使用GH的安全性
所有试验结果均证实无论使用何种剂量或采用何种给药方式，SGA矮小儿童对GH治疗的耐受性良好，无GH相关不良事件发生[13-21]。
身体比例
荷兰的SGA矮小儿童临床试验数据显示，未治疗者手、脚与身高相比偏大，但身体比例仍在正常范围。患儿应用GH 1或2 mg/m2/d治疗6年后不影响身体比例[26]。
碳水化合物代谢
SGA矮小儿童可能存在胰岛素抵抗，因此在GH治疗期间和停药后应密切监测患儿空腹血胰岛素和糖化血红蛋白水平[27]。GH治疗2~6年可导致非剂量依赖性胰岛素水平显著升高，但患儿血糖和糖化血红蛋白正常[17，25]。治疗时间延长，血胰岛素水平无进一步升高，停药6个月后可恢复正常[28-29]。
血压、血脂和体质组成
SGA儿童成年后，早期容易发生高血压和血脂异常，这是导致心血管疾病发生的危险因素，所以儿童期长期使用GH可能产生不利影响[30]。荷兰的临床试验显示，与同龄儿童相比，未治疗的SGA矮小儿童收缩压（systolic blood pressure，SBP）较高，但舒张压（diastolic blood pressure，DBP）和血脂正常[31]。在GH 1或2 mg/m2/d持续治疗6年期间，患儿平均SBP的SDS和脂质致动脉粥样硬化指数均显著降低。
许多研究报道在GH治疗的儿童中有显著的剂量依赖性体重增加[13-21]。核磁共振（MRI）或双能量X-线吸收测定法（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）检测发现，未治疗的SGA矮小儿童肌肉质量和脂肪质量明显降低[6，32]。GH治疗时，患儿脂肪质量显著降低，而肌肉质量明显增加[6，32]。我们在荷兰的研究发现，GH治疗可改善患儿的体重指数SDS、血压SDS或致动脉粥样硬化指数，该效应在停药后可能仍持续存在[29]。然而，只有通过长期随访才能明确GH治疗对心血管疾病危险因子和2型糖尿病的长期效应。
青春期发育
所有研究均显示GH治疗不增加SGA矮小儿童性早熟的发生率，但是否影响患儿青春期发育还需进一步评估。
心理学效应
在荷兰进行了一项针对63例SGA儿童的随机、双盲临床试验，研究人员观察了身材矮小的心理影响和GH治疗2年后的情况[33]。试验前，SGA矮小儿童的总智商、语言和行为智商的平均值均明显低于正常荷兰同龄儿童。头围和身高SDS与总智商显著相关：头围越大，身高越高，儿童智商的积分越高。这些结果反映了追赶生长程度与儿童智商之间的关系。SGA儿童用GH1或2 mg/m2/d治疗2年后，无论身高增加多少，其总智商和行为智商平均分值均明显增加。多种方法证实SGA儿童与正常同龄儿童相比，注意力较差，易冲动，行动相对迟缓且准确率低。头围和人工分娩的方式与注意力测试显著相关。GH 治疗2年对SVAT积分的影响不大，提示注意力缺陷与患儿GH的水平和/或身高无关，而取决于SGA病变本身。GH治疗有利于改善SGA儿童的行为和情感问题，并对患儿的自主意识有良好影响。
生长激素使用剂量？
GH治疗使患儿IGF-I和IGFBP-3平均值持续性显著升高。GH用量 1 mg/m2/d时，IGF-I和IGFBP-3平均值是同龄儿童的+1和+2 SDS；GH 用量2 mg/m2/d时，其平均值超过同龄儿童的+2 SDS[17，25]。由于IGF-I持续升高>2 SDS对SGA儿童的长期影响尚不清楚，且小剂量GH持续治疗的长期效应似乎与大剂量相似，所以当儿童需要持续治疗多年时，使用小剂量GH（1 mg/m2/d）可能更安全。
总结
对于青春期前SGA矮小儿童来说，GH是一种有效而耐受性良好的治疗方法，使患儿儿童期身高和终身高正常化。经过9年长期持续性GH治疗，大多数儿童都达到了正常成人身高。无论GH 用量是1或2 mg/m2/d，98%的儿童成人身高是与他们的靶身高SDS相比。在GH治疗头2年中没有出现骨龄成熟加速现象，所有患儿终身高都明显增加。GH的促生长效应可能与GH/IGF-I的基础水平无关，在有或无Silver-Russell综合征症状的儿童中也无差异。
研究人员比较了多种GH给药方案，包括大剂量GH （2-）3 mg/m2/d间断治疗数年到小剂量GH 1（-2）mg/m2/d持续长期治疗。大剂量GH 间断治疗的优点是注射次数少并可使患儿较快达到正常身高，但引起IGF-I水平显著升高，其后果难以预料，许多孩子停药后还会出现生长减速现象。小剂量GH长期治疗的优点是使身高以生理状态逐渐增长，并保持IGF-I水平正常，但皮下注射次数较多。目前推荐大多数SGA矮小儿童使用小剂量GH 1 mg/m2/d持续长期治疗。进行中的和新的临床试验将提供整体化和个体化GH治疗首选方案。
目前尚无GH相关不良事件报道，但GH治疗可引起剂量依赖性血胰岛素水平升高，停药后恢复正常，患儿血糖始终正常。未治疗的SGA矮小儿童存在胰岛素抵抗现象，因此在GH用药期间和停药后应密切监测空腹血胰岛素和糖化血红蛋白水平。此外，GH治疗可能对SGA矮小儿童的社会心理发展有良好的促进作用。
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